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Apalutamide (APL) is a second-generation non-steroidal anti-androgen that was developed for the treatment of non-metastatic prostate cancer. It belongs to class II of the Biopharmaceutical Classification System (BCS), i.e. it is a compound with low aqueous solubility and high permeability.Polymorphs were screened by crystallisation in different solvents and by melt cooling.In order to obtain cocrystals with APL, the coformers caffeine (CAF), oxalic acid (OXA), benzoic acid (AB), fumaric acid (AF), diflunisal (DIF), quercetin (QUE) and theophylline (TEO) were selected. For the investigation of multicomponent solid forms, mixtures of the API with the coformers were prepared in different proportions and milled using mechanochemistry, with the addition of solvent – Liquid Assisted Grinding (LAG) and without the addition of solvent – Neat Grinding (NG). The solids obtained were characterised by thermal methods, differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TGA), and spectroscopic methods; powder X-ray diffraction (XRPD) and single crystal X-ray diffraction (SCXD) and attenuated total reflectance Fourier transform infrared spectroscopy (ATR-FTIR).The study of apalutamide revealed the formation of an amorphous form by melt cooling and neat grinding.Various solvates of apalutamide were identified with dioxane, acetone and ethanol and the structure of a solvate with dimethylsulphoxide (APL:DMSO, 2:1) was solved.The search for new multicomponent forms revealed the formation of physical mixtures of apalutamide with caffeine, benzoic acid, fumaric acid, diflunisal, quercetin and theophylline. The solid resulting from grinding apalutamide with oxalic acid points to the presence of a cocrystal in the mixture.
A apalutamida (APL) é um anti-androgénio não esteroide de segunda geração que foi desenvolvido para o tratamento do cancro da próstata não metastático. Pertence à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS), ou seja, é um composto que apresenta baixa solubilidade aquosa e elevada permeabilidade.Foi efetuado o screening de polimorfos por cristalização em diferentes solventes e por arrefecimento do fundido.Com o objetivo de obter cocristais com a APL, foram selecionados os coformadores cafeína (CAF), ácido oxálico (OXA), ácido benzóico (AB), ácido fumárico (AF), diflunisal (DIF), quercetina (QUE) e teofilina (TEO). Para a investigação de formas sólidas multicomponentes foram preparadas misturas do API com os coformadores, em diferentes proporções, as quais foram moídas com recurso a mecanoquímica, comadição de solvente (LAG), e sem adição de solvente (NG). Os sólidos obtidos foram caraterizados por métodos térmicos, calorimetria diferencial de varrimento (DSC), termogravimetria (TGA), e por métodos espectroscópicos; difração de raios-X de pó (XRPD) e de monocristal (SCXD) e por espetroscopia de infravermelho com transformada de Fourier por refletância total atenuada (ATR-FTIR).O estudo da apalutamida revelou a formação de uma forma amorfa por arrefecimento do fundido e moagem (NG).Foram identificados vários solvatos de apalutamida com dioxano, acetona e etanole foi resolvida a estrutura de um solvato com dimetilsulfóxido (APL:DMSO, 2:1).A pesquisa de novas formas multicomponentes revelou a formação de misturas físicas de apalutamida com cafeína, ácido benzoico, ácido fumárico, diflunisal, quercetina e teofilina. O sólido resultante da moagem da apalutamida com o ácido oxálico aponta para a presença de um cocristal na mistura. |