A peptide-mediated drug delivery system to target macrophages in cancer therapy
| العنوان: | A peptide-mediated drug delivery system to target macrophages in cancer therapy |
|---|---|
| Alternate Title: | Um sistema de entrega de fármacos mediado por péptidos dirigido para macrófagos na terapia do cancro |
| المؤلفون: | Leite, Ângela Beatriz Martins Pinto |
| المساهمون: | Costa, Susana P. G., Raposo, M. Manuela M., Universidade do Minho |
| سنة النشر: | 2023 |
| مصطلحات موضوعية: | Cancer therapy, M2pep, Magnetic drug delivery system, Peptide labelling, Tumour-associated macrophages, Terapia do cancro, Sistema magnético de entrega de fármacos, Marcação de péptidos, Macrófagos associados a tumores, Ciências Naturais::Outras Ciências Naturais |
| الوصف: | Dissertação de mestrado em Chemical Analysis and Characterization Techniques |
| Description (Translated): | Tumour-associated macrophages (TAMs) are immune cells that perform essential roles within the tumour microenvironment. These macrophages can change their functional characteristics in response to local environmental cues, switching between an M1 phenotype (anti-tumour) or an M2 phenotype (tumour-promoting). Unfortunately, TAMs are largely polarized into the M2 phenotype, contributing to tumour growth and immunosuppression. Therefore, strategies to modulate and reprogram M2 macrophages towards an M1 phenotype have been explored as potential approaches to boost anti-cancer immune responses and enhance the effectiveness of cancer therapies. Recent studies have reported that the peptide M2pep (YEQDPWGVKWWY) preferentially binds to M2 macrophages, making it a promising candidate for targeted drug delivery and bioimaging. The aim of this work was the development of a new magnetic drug delivery system capable of specifically targeting M2 TAMs and reprogramming their phenotype from predominantly M2 to M1, thereby triggering an immune response against cancer. To achieve this, M2pep was selected due to its ability to target M2 TAMs and was covalently linked to different phospholipids (DPPE and DOPE) for further conjugation with lipid-coated magnetic solid lipid nanoparticles (mSLNs). Peptide synthesis was performed by microwave-assisted solid phase peptide synthesis (MW-SPPS), while conjugation of peptides to phospholipids was performed by solid-phase or solution synthesis. The structure of these conjugates was confirmed by MS, UV-Vis absorption and FTIR. Subsequently, the synthesis of the mSLNs as well as the incorporation of M2pep-lipid conjugates was carried out by a green and simple method, and characterized by DLS, ICP-AES, TEM, UV-Vis and fluorescence spectroscopy. Furthermore, to confirm the selectivity of M2pep towards M2 TAMs using fluorescence-based techniques, the M2pep was conjugated to a fluorophore (Rhodamine B). This peptide was prepared and coupled to Rhodamine B by MW-SPPS. The obtained probe was purified by semi-preparative HPLC and characterized by MS, UV-Vis absorption and fluorescence spectroscopy. Os macrófagos associados a tumores (TAMs) são células imunológicas que desempenham funções essenciais no microambiente tumoral. Estes macrófagos podem alterar as suas características funcionais em resposta a estímulos ambientais, alternando entre um fenótipo M1 (anti-tumoral) ou um fenótipo M2 (pro-tumoral). Infelizmente, os TAMs são amplamente polarizados no fenótipo M2, contribuindo para o crescimento tumoral. Portanto, têm sido exploradas estratégias para modular e reprogramar macrófagos M2 em direção ao fenótipo M1 de modo a aumentar as respostas imunes anticancerígenas e a eficácia das terapias contra o cancro. Estudos recentes revelaram que o péptido M2pep (YEQDPWGVKWWY) se liga preferencialmente a macrófagos M2, tornando-o um candidato promissor para a administração direcionada de fármacos e produção de bioimagens. O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento de um novo sistema magnético de entrega de fármacos capaz de atingir especificamente os macrófagos M2 e reprogramar o seu fenótipo para M1, desencadeando assim uma resposta imunitária contra o cancro. Para conseguir isto, o M2pep foi escolhido devido à sua capacidade de visar o fenótipo M2 e foi ligado covalentemente a diferentes fosfolípidos (DPPE e DOPE) para a sua integração no invólucro lipídico de nanopartículas lipídicas sólidas magnéticas (mSLNs). A síntese de péptidos foi realizada por síntese peptídica em fase sólida assistida por micro-ondas (MW SPPS), enquanto a conjugação com os fosfolípidos foi realizada por síntese em fase sólida ou em solução. A estrutura destes conjugados foi confirmada por EM, absorção UV-Vis e FT-IV. Posteriormente, a síntese das mSLNs bem como a incorporação dos conjugados M2pep lípido foi realizada por um método simples e verde, e foram caracterizadas por DLS, TEM, ICP-AES, UV-Vis e espectroscopia de fluorescência. Além disso, para confirmar a seletividade do M2pep em relação aos macrófagos M2 usando técnicas baseadas em fluorescência, o M2pep foi acoplado com um fluoróforo (Rodamina B), por MW-SPPS. A sonda obtida foi purificada por HPLC semi-preparativo e caracterizada por EM, espectroscopia de absorção UV-Vis e de fluorescência. I would like to thank the Centre of Chemistry at the University of Minho, for allowing this project to be carried out, and the Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT) for funding the project PTDC/QUI-OUT/3143/2021, in which this work was included. |
| وصف الملف: | application/pdf |
| اللغة: | English |
| Relation: | 203530276 |
| الاتاحة: | https://hdl.handle.net/1822/91695 |
| Rights: | open access |
| رقم الانضمام: | rcaap.com.repositorium.repositorium.sdum.uminho.pt.1822.91695 |
| قاعدة البيانات: | RCAAP |
| الوصف غير متاح. |