Génétique, Reproduction et Développement (GReD), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Clermont Auvergne (UCA), Groupement Hospitalier Lyon-Est (GHE), Hospices Civils de Lyon (HCL), CHU Clermont-Ferrand, National Institutes of Health [Bethesda] (NIH), Différenciation et communication neuronale et neuroendocrine (DC2N), Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CHU Rouen, Normandie Université (NU), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), The institute of cancer research [London], University of Oulu, Martinez, Antoine, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Clermont Auvergne [2017-2020] (UCA [2017-2020])-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Clermont Auvergne [2017-2020] (UCA [2017-2020])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Large Cell Calcifying Sertoli Cell Tumors (LCCSCTs) are among the most frequent lesions occurring in Carney complex (CNC) male patients. Although they constitute a key diagnostic criterion for this rare multiple neoplasia syndrome resulting from inactivating mutations of the tumor suppressorPRKAR1Aleading to unrepressed PKA activity, the LCCSCT pathogenesis and origin remain elusive. Mouse models targetingPrkar1ainactivation in all somatic populations or separately in each cell type were generated to decipher the molecular and paracrine networks involved in the CNC testis lesion induction. We demonstrate thatPrkar1amutation is required in both stromal and Sertoli cells for the occurrence of LCCSCT. Integrative analyses comparing transcriptomic, immunohistological data and phenotype of mutant mouse combinations led to understand the human LCCSCT pathogenesis and demonstrated unprecedented PKA-induced paracrine molecular circuits in which the aberrant WNT4 signal production is a limiting step in shaping intratubular lesions and tumor expansion both in mouse model and human CNC testes.