Development of new highly potent imidazo[1,2-b]pyridazines targeting Toxoplasma gondii calcium-dependent protein kinase 1
| العنوان: | Development of new highly potent imidazo[1,2-b]pyridazines targeting Toxoplasma gondii calcium-dependent protein kinase 1 |
|---|---|
| المؤلفون: | Françoise Debierre-Grockiego, Espérance Moine, Cédric Logé, Alain Gueiffier, Isabelle Dimier-Poisson, Caroline Denevault-Sabourin, Stéphane Bach, Cécile Enguehard-Gueiffier, Sandrine Ruchaud, Mélanie Pénichon, Nathalie Moiré, Claire Delehouzé, Béatrice Foll-Josselin |
| المساهمون: | Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard] (IBMM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Montpellier (UM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM), Infectiologie et Santé Publique (UMR ISP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Tours (UT), U1069 N2C, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Cibles et médicaments de l'infection, de l'immunité et du cancer (IICiMed), Université de Nantes - UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Synthèse et isolement de molécules bio-actives EA 7502 (SIMBA), Université de Tours (UT), Phophorylation de protéines et Pathologies Humaines (P3H), Station biologique de Roscoff [Roscoff] (SBR), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Station biologique de Roscoff (SBR), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut für Virologie, Philipps University, Génétique, immunothérapie, chimie et cancer (GICC), UMR 7292 CNRS [2012-2017] (GICC UMR 7292 CNRS), Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Région Centre - Fédération de recherche en infectiologie (FéRI) de la région Centre, Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Nutrition, croissance et cancer (U 1069) (N2C), Université de Tours (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Cibles et Médicaments des Infections et de l'Immunité (IICiMed), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Infectiologie Animale et Santé Publique - IASP (Nouzilly, France), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Université de Tours, UR Infectiologie animale et Santé publique (UR IASP), Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Tours, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Station biologique de Roscoff [Roscoff] (SBR), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) |
| المصدر: | European Journal of Medicinal Chemistry European Journal of Medicinal Chemistry, Elsevier, 2015, 105, pp.80-105. ⟨10.1016/j.ejmech.2015.10.004⟩ European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 105, pp.80-105. ⟨10.1016/j.ejmech.2015.10.004⟩ |
| بيانات النشر: | Elsevier BV, 2015. |
| سنة النشر: | 2015 |
| مصطلحات موضوعية: | Models, Molecular, Swine, Antiprotozoal Agents, Toxoplasma gondii, chemistry.chemical_element, [CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry, Calcium, Anti-apicomplexan, 01 natural sciences, Structure-Activity Relationship, 03 medical and health sciences, Drug Discovery, Animals, Humans, Structure–activity relationship, Protein Kinase Inhibitors, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 030304 developmental biology, Pharmacology, chemistry.chemical_classification, 0303 health sciences, Dose-Response Relationship, Drug, Molecular Structure, biology, 010405 organic chemistry, Kinase, Cyclin-dependent kinase 5, Organic Chemistry, Imidazo[1,2-b]pyridazine, General Medicine, biology.organism_classification, Toxoplasma gondii calcium-dependent protein kinase 1, 3. Good health, 0104 chemical sciences, Pyridazines, Enzyme, chemistry, Biochemistry, Docking (molecular), Drug Design, Casein kinase 1, Protein Kinases, Toxoplasma |
| الوصف: | International audience; Using a structure-based design approach, we have developed a new series of imidazo[1,2-b]pyridazines, targeting the calcium-dependent protein kinase-1 (CDPK1) from Toxoplasma gondii. Twenty derivatives were thus synthesized. Structure-activity relationships and docking studies confirmed the binding mode of these inhibitors within the ATP binding pocket of TgCDPK1. Two lead compounds (16a and 16f) were then identified, which were able to block TgCDPK1 enzymatic activity at low nanomolar concentrations, with a good selectivity profile against a panel of mammalian kinases. The potential of these inhibitors was confirmed in vitro on T. gondii growth, with EC50 values of 100 nM and 70 nM, respectively. These best candidates also displayed low toxicity to mammalian cells and were selected for further in vivo investigations on murine model of acute toxoplasmosis. |
| تدمد: | 0223-5234 1768-3254 |
| DOI: | 10.1016/j.ejmech.2015.10.004 |
| DOI: | 10.1016/j.ejmech.2015.10.004⟩ |
| URL الوصول: | https://explore.openaire.eu/search/publication?articleId=doi_dedup___::33cad8123f69932a5c04c23a413e5e08 https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.10.004 |
| Rights: | CLOSED |
| رقم الانضمام: | edsair.doi.dedup.....33cad8123f69932a5c04c23a413e5e08 |
| قاعدة البيانات: | OpenAIRE |
| تدمد: | 02235234 17683254 |
|---|---|
| DOI: | 10.1016/j.ejmech.2015.10.004 |