Resumen Objetivo La epistasia es un tipo de interaccion genetica que podria explicar gran parte de la variabilidad fenotipica que muestran las enfermedades complejas. En este trabajo se determino el efecto de la epistasia de genes metabolicos y los factores de riesgo cardiovascular en la susceptibilidad al desarrollo de cardiopatia isquemica en Yucatan. Metodos Estudio de casos y controles en 79 pacientes yucatecos con cardiopatia isquemica y 101 controles sanos pareados por edad y origen con los casos. Se genotipificaron los polimorfismos -108CT, Q192R, L55 M (paraoxonasa 1, PON1), C677T, A1298C (5,10 metilentetrahidrofolato reductasa, MTHFR) y la presencia/ausencia del gen glutation S-transferasa T1 (GSTT1). El analisis de epistasia se realizo con el metodo de reduccion dimensional multifactorial (MDR). El mejor modelo de prediccion de riesgo se selecciono con base en la precision (%), la significacion estadistica (p Resultados Se encontro asociacion independiente del genotipo nulo GSTT1*0/0 (OR = 3,39; IC: 1,29-8,87; p = 0,017) y el alelo nulo (OR = 1,86; IC: 1,19-2,91; p = 0,007) con la cardiopatia isquemica. La delecion GSTT1*0 y el genotipo 677TT (MTHFR) se identificaron de alto riesgo cardiovascular, mientras que el genotipo silvestre GSTT1*1 y la variante CC677 se clasificaron de bajo riesgo. La interaccion gen-ambiente identifico al gen GSTT1, al polimorfismo C677T (MTHFR) y a la hipertension arterial como los factores que mejor explican la cardiopatia isquemica en la poblacion estudiada. Conclusiones La interaccion de los genes GSTT1 y MTHFR conjuntamente con la hipertension arterial puede constituir un modelo de prediccion de riesgo para el inicio temprano de cardiopatia isquemica en la poblacion de Yucatan.