التفاصيل البيبلوغرافية
| العنوان: |
Inhibition of DNA methyltransferase-1 instigates the expression of DNA methyltransferase-3a in angioplasty-induced restenosis1. |
| المؤلفون: |
Boosani, Chandra S., Gunasekar, Palanikumar, Block, Megan, Jiang, Wanlin, Zhang, Zefu, Radwan, Mohamed M., Agrawal, Devendra K. |
| المصدر: |
Canadian Journal of Physiology & Pharmacology; 2018, Vol. 96 Issue 10, p1030-1039, 10p, 4 Color Photographs, 2 Graphs |
| مصطلحات موضوعية: |
DNA methyltransferases, MICRORNA, MUSCLE cells, CYTOKINE genetics, CORONARY restenosis |
| Abstract (English): |
Increased expression of DNA methyltransferase-1 (DNMT1) associates with the progression of many human diseases. Because DNMT1 induces cell proliferation, drugs that inhibit DNMT1 have been used to treat proliferative diseases. Because these drugs are nonspecific inhibitors of DNMT1, subsidiary events or the compensatory mechanisms that are activated in the absence of DNMT1 limit their therapeutic application. Here, we studied the molecular mechanisms that occur during angioplasty-induced restenosis and found that DNMT1 inhibition in both in vitro and in vivo approaches resulted in the induction of DNA methyltransferase-3a (DNMT3a) expression. In vascular smooth muscle cells (VSMCs), the microRNA hsa-miR-1264 mimic, specifically inhibiting DNMT1, induced nuclear expression of DNMT3a. On the contrary, there was no induced expression of DNMT3a in VSMCs that were transfected with hsa-miR-1264 inhibitor. Further, ectopic expression of suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) through adeno-associated virus (AAV)-mediated gene delivery in the coronary arteries of Yucatan microswine showed inhibition of both DNMT1 and DNMT3a in vivo. These findings show the existence of an inter-regulatory mechanism between DNMT1 and DNMT3a where, in the absence of DNMT1, induction of DNMT3a compensates for the loss of DNMT1 functions, suggesting that the inhibition of both DNMT1 and DNMT3a are required to prevent restenosis. [ABSTRACT FROM AUTHOR] |
| Abstract (French): |
L'augmentation de l'expression de l'ADN méthyltransférase-1 (DNMT1) est associée à l'évolution de nombreuses maladies chez l'humain. Comme la DNMT1 entraîne la prolifération cellulaire, les médicaments inhibiteurs de la DNMT1 ont été utilisés dans le traitement des maladies prolifératives. Comme ces médicaments sont des inhibiteurs non spécifiques de la DNMT1, des événements accessoires ou des modes d'action compensatoires, qui sont activés en absence de DNMT1, limitent leur application thérapeutique. Ici, nous avons étudié les modes d'action moléculaires qui surviennent au cours de la resténose provoquée par l'angioplastie, et, à l'aide d'approches in vitro comme in vivo, nous avons observé que l'inhibition de la DNMT1 entraînait l'induction de l'expression de l'ADN methyltransferase-3a (DNMT3a). Dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), le microARN hsa-miR-1264 imitateur, inhibant la DNMT1 de manière spécifique, induisait l'expression nucléaire de la DNMT3a. Inversement, nous n'avons pas observé d'induction de l'expression de la DNMT3a dans les CMLV transfectées avec l'inhibiteur du hsa-miR-1264. De plus, l'expression ectopique du gène SOCS3 par transfert génique médié par un virus adéno-associé (AAV) dans les artères coronaires de porcs micro Yucatan a montré une inhibition de la DNMT1 comme de la DNMT3a in vivo. Ces résultats montrent l'existence de modes d'action inter-régulateurs entre la DNMT1 et la DNMT3a où, en absence de DNMT1, l'induction de la DNMT3a compense la perte de fonctions liées à la DNMT1, ce qui laisse entendre qu'il serait nécessaire d'inhiber à la fois la DNMT1 et la DNMT3a pour prévenir la resténose. [Traduit par la Rédaction] [ABSTRACT FROM AUTHOR] |
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